În Alba Iulia ajunge în sec. al XVI-lea un fenomen extrem de interesant, care a schimbat cultura occidentală, de la artă până la filosofie și religie. Este vorba despre Renaşterea cu formele sale simple, dar armonioase și elegante. Ea readuce în atenție ideile și cunoașterea antică interpretate dintr-o perspectivă creștină, umanistă.

Școala a fost vehiculul care a introdus acest nou spirit în Transilvania sub directa grijă a Bisericii și a înalților săi prelați. Așa că nu a fost de mirare de ce, după 1520, un episcop, Ferenc Várdai, și un prepozit, Ferenc Szeremlyéni, au adus transformări palatului în spiritul arhitecturii renascentiste – faţade modificate, ancadrament nou de fereastră marcată cu blazonul episcopului, relief decorativ proeminent de tencuială în partea de jos a faţadelor numit bosaj.

În 1542, după moartea lui Ioan Statileo, ultimul episcop romano-catolic medieval, Palatul Episcopal a fost desemnat de către Dieta Transilvaniei drept reședință pentru regina Isabella a Ungariei și fiul ei sugar, loan Sigismund, alungați de sultan de la Buda în Transilvania, la Alba Iulia. Din reședință a reginei el se va transforma ulterior în Palat Princiar pentru mai bine de 150 de ani. Regina aprecia arhitectura renascentistă și a introdus-o în lucrările de extindere ale Palatului după modelele reședințelor unde și-a trăit o parte a vieții – Castelului Wawel din Cracovia și Palatului Regal din Buda. Palatul se extinde pe latura de vest până la zidul vechiului castru roman.

Au urmat intervenții succesive care au extins ansamblul palatului în toate punctele cardinale, dar și evenimente dramatice care l-au dus în ruină (1600-1603). Un principe, o schimbare. Ioan Sigismund (1559-1571), fiul Isabellei, se concentrează pe prima curte a ansamblului pe care o închide la sud și la est. Apoi vine dezastrul și ruinarea palatului.

În epoca Renaşterii târzii, care a coincis cu perioada celor mai importante familii de principi transilvăneni – Bathory, Bethlen şi Rákóczi, suprafața Palatului crește semnificativ odată cu noul statut. În perioada principilor Sigismund Báthory (cu pauze între 1586-1602) și Gabriel Bethlen (1613– 1629), palatul renaşte din cenușă și se extinde pe nord și pe sud până la corpul gotic (medieval), dinspre vestul ansamblului, unde se afla sediul fostei Episcopii.

Tot pe ideea un principe, o schimbare, în timpul lui Gheorghe Rákóczi I (1630-1648) apar Sala Dietei și Tabla, forul suprem juridic al Principatului, chiar în corpul care adăposteşte actualul muzeu. Conceptul a fost a lui Gabriel Bethlen.